Nandrolon (19-Nortestosteron)

Nandrolon ist ein anabol androgenes Steroidhormon, das im Gegensatz zum Testosteron in C-19 Position des Ringsystems keine Methylgruppe aufweist (deshalb der Ausdruck 19-Nor, s. Abb.1). Nandrolon wurde bereits 1950 synthetisiert.

Als Arzneimittel (Medikament) zu therapeutischen Zwecken wird Nandrolon nur in Form eines Esters (Verbindung von Nandrolon mit einer langkettigen Fettsäure) intramuskulär injiziert, z.B. als Nandrolondecanoat (Abb.2), das in Deutschland als Deca-Durabolin im Handel ist. Der Grund hierfür ist, dass nach oraler Gabe Nandrolon über den Darm direkt in die Leber (first pass-Effekt) gelangt und dort fast vollständig zu nicht wirksamen Metaboliten abgebaut wird (siehe hierzu auch Abb.4).

Als Ester kann Nandrolon in die Muskulatur als Depotpräparat injiziert werden, von wo aus es ins Blut diffundiert. Im Blut wird der Ester durch Enzyme gespalten, und Nandrolon kann somit unter Umgehung der ersten Leberpassage wirksam werden. Als Depotpräparat hat Nadrolondecanoat den Vorteil, dass ein konstanter Blutspiegel über längere Zeit aufrechterhalten werden kann.

 

.... ..... ..... .
....... ..... .. .Arzneimittel
....... ..... .. .Doping
...... .
.... .....Nachweis
...... .
.... .....Grenzwerte
....... .
.... . ..Kontaminationen
....... .
....... ."aktiver" Urin

Abb.1 Strukturformeln von Testosteron
und 19-Nortestosteron (Nandrolon)

Folgende medizinische Anwendungsgebiete werden für Nandrolondecanoat angegeben (Fachinformation): Alle Zustandsbilder, bei denen eine eiweißaufbauende Wirkung wünschenswert ist, u. a. bei Osteoporose, besonders im Verlauf chronisch rheumatischer Erkrankungen, metastasierendes Mammakarzinom.



Abb.2 Strukturformel von Nandrolondecanoat
.


Nebenwirkungen
von Nandrolon-Decanoat (laut Fachinformation): geringe Wasser- und Salzretention, Amenorrhoe bei Frauen, Virilisierung (Vermännlichung) bei weiblichen Patienten (einschließlich irreversible Stimmveränderungen), Spermatogenesehemmung bei Männern, vorzeitige Pubertätszeichen bei Knaben, beschleunigte Knochenreifung und vorzeitiges Schließen der Epiphysenfugen bei Kindern
Zu allgemeinen Nebenwirkungen von Anabolika s.a. Doping/Anabolika Nebenwirkungen

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Doping

Zu Doping mit anabolen Steroidhormonen s.auch Doping/Anabole Wirkstoffe

Doping mit Nandrolon in Form von Injektionspräparaten (Dopotformen) ist mit der Dopinganalytik sehr lange nachweisbar, unter Umständen bis zu einem Jahr. Doping mit Depotpräparaten von Nandrolon ist im nichtkontrollierten Fitnessbereich bekannt. Entsprechende Schwarzmarkpräparate von Nandrolondecanot werden beworben und gehandelt. Im kontrollierten Leistungssport werden Depotpräparate aufgrund der guten Nachweisbarkeit kaum eingesetzt. Im Vergleich zu Depotpräparaten werden oral angewendete Steroidhormone schneller ausgeschieden und die Nachweiszeiten nach der letzten Anwendung sind deutlich kürzer.
Orale Präparate von Nandrolon sind aber aufgrund des first pass-Effekts nicht effektiv und deshalb als therapeutische Mittel nicht auf dem Markt. Dagegen sind als orale anwendbare Substanzen sogenannte Vorhormone (Prohormone) von Nandrolon wie 4-Norandrostendion, 4-Norandrostendiol und 5-Norandrostendiol (s.Abb.3) seit 1998/99 in großen Mengen frei verfügbar und werden als Nahrungsergänzungsstoffe, nicht als Medikamente, in Amerika und anderen Länder gehandelt. Dagegen sind in Deutschland Prohormone nicht vekehrsfähig. Sie gelten als nicht zugelassene Arzneimittel und eine Weitergabe gilt als Verstoß gegen das Arzneimittelgesetz.

Abb.3 ..Prohormone von Nandrolon: 4-Norandrostendion, 4-Norandrostendiol und 5-Norandrostendiol

Die Prohormone 4-Norandrostendion, 4-Norandrostendiol und 5-Norandrostendiol sind vom IOC entsprechend wie Nandrolon verboten und dürfen von Sportlern nicht verwendet werden. Gehandelt werden diese Substanzen in Form von Tabletten und Kapseln, wobei eine intensive Werbung hinsichtlich muskelbildender Effekte, die mit der Umwandlung der Prohormone zu Nandrolon (s.Abb.3) begründet werden, betrieben wird. Hierzu werden Dosierungen der Prohormone bis zu 200mg pro Tablette angeboten und mehrfache Einnahmen pro Tag empfohlen.

Über die Wirksamkeit dieser Prohormone gibt es derzeit keine wissenschaftlichen Daten, zumindest waren und sind diese 19-Norsteroid-Prohomone bisher für die medizinische Anwendung von keinem Interesse (s. Begründung oben).

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Nachweis (Analytik) von Nandrolon und seinen Prohormonen

Der Nachweis von Nandrolon und seinen Prohormonen beruht auf der Identifizierung des Hauptmetaboliten Norandrosteron (Abb.4). Nandrolon selber wird durch Leberenzyme sehr schnell abgebaut und ist deshalb nur für eine kurze Zeit nach der Anwendung im Urin nachweisbar. Auch die Prohormone von Nandrolon unterliegen einem intensiven Stoffwechsel, der im Wesentlichen über 4-Norandrostendion zu den gleichen Endprodukten wie z.B. Norandrosteron führt.
Die Identifizierung von Norandrosteron im Urin erlaubt deshalb auch keine Unterscheidung, welches 19-Norsteroid - Nandrolon oder eines seiner Prohormone - verwendet worden ist. Für die Beurteilung des analytischen Ergebnisses ist dieses auch unerheblich, da alle Verbindungen verboten sind, und mit dem Nachweis von Norandrosteron ein Verstoß gegen das Dopingreglement nachgewiesen ist.

Abb.4 Stoffwechsel (Metabolismus) von Nortestosteron (Nandrolon) mit dem Hauptmetaboliten Norandrosteron

Zur Analytik von Norandrosteron (Nachweis von Nandrolon und seinen Prohormonen siehe auch . Schänzer, W: Dopingkontrollen und aktueller Stand der Nachweismethoden. Deutsche Zeitschrift für Sportmedizin, 51, 7+8 (2000) 260-6 (Beispiel Nandrolon auf Seite 263-4), Artikel als PDF-File

Der Nachweis einer Anwendung von Nandrolon und seinen Vorhormonen in oraler Form ist bis zu einer Woche und länger möglich. Die folgenden Abb.5 und 6 sollen verdeutlichen wie lange der Metabolit Norandrosteron nach oraler Applikation im Urin bestimmt werden kann. Die Konzentrationswerte von Norandrosteron im Urin können in den ersten Stunden nach Einnahme einer Tablette mit einer im Handel üblichen Dosierung von ca.100 mg Werte von weit über 10.000 ng/ml Urin erreichen.

Abb.5 Logarithmische Darstellung der Konzentration von Norandrosteron und Nachweiszeit im Urin einer männlichen Versuchsperson nach oraler Einnahme einer Tablette mit 100 mg 4-Norandrostendion.

Steroid
Menge mg
Zeit in h
NA > 20 ng/ml
Zeit in h
NA > 2 ng/ml
4-Norandro-
stendion (A)
100
89,5
111
4-Norandro-
stendion (B)
100
80
210
4-Norandro-
stendiol (A)
100
96
115

Abb.6 Nachweiszeiten von Norandrosteron (NA) im Urin nach der oralen Anwendung von 4-Norandrostendion und 4-Norandrostendiol, (Versuchsperon A und B)

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Grenzwerte für Norandrosteron

Die Subkommission Doping und Biochemie des IOC, zuständig für das Dopingreglement bis Ende 2003, hatte Grenzwerte für Norandrosteron für Männer von 2 ng/ml im Urin und für Frauen von 5 ng/ml festgelegt. 2004 wurde von der Welt-Anti-Doping-Agentur der bisherige Grenzwert für Norandrosteron bei Frauen von 5ng/ml Urin auf 2 ng/ml reduziert. Für Frauen gilt darüber hinaus, dass bei einer Schwangerschaft positive Proben mit Norandrosteron nicht sanktioniert werden, da der Metabolit aufgrund des erhöhten Estrogenstoffwechsel in größeren Mengen entsteht. In Einzelfällen wurden Konzentrationen von Norandrosteron bis zu 20 ng/ml bestimmt. Weiterhin werden positive Befunde nicht bewertet, wenn eine Anti-Baby-Pille mit dem Wirkstoff Norethisteron angewendet wurde, da Norandrosteron auch als Metabolit von Norethisteron entsteht.
Mit den Grenzwerten soll ausgeschlossen werden, dass niedrige Norandrosteronkonzentrationen im Urin aufgrund einer körpereigenen Produktion als positiv bewertet werden. Nach Untersuchungen von Norandrosteron bei nicht schwangeren Sportlerinnen wurden Werte deutlich unter 2 ng/ml ermittelt. Auch bei Männern konnten bisher keine Daten erhoben werden, die ein Überschreiten des Grenzwertes aufgrund der Eigensynthese von Norandrosteron im Organismus zeigten. Das Ausmaß der Körpereigensynthese lässt sich durch Verlaufskontrollen überprüfen, womit Stoffwechselauffälligkeit ermittelt werden können.

EiIne weitere Möglichkeit, die erstmals 2004 bekannt wurde, ist die Bildung von Norandrosteron durch eine 19-Demethylierung von Androsteron, dem Hauptmetaboliten von Testosteron. Siehe weiter unten >> Spontanbildung von Norandrosteron in "aktivem" Urin

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Kontaminationen von Nahrungsergänzungsstoffen mit 19-Norsteroiden

Im Rahmen der Nandrolonproblematik wurden bei Untersuchungen von Nahrungsergänzungsstoffen im Institut für Biochemie der DSHS bisher insgesamt 15 Präparate identifiziert, die verbotene Steroidhormone in geringen Mengen enthielten. Hierbei handelt es sich u.a. um Creatin-, Guarana-, Tribulus Terrestris-, Chrysin- und Zinkprodukte. Bei Präparaten, die 19-Norsteroide wie 4-Norandrostendion, 4-Norandrostendiol und 5-Norandrostendiol enthalten, reichen in der Regel Verunreinigungen im unteren µg-Bereich pro Kapsel oder Tablette aus, um nach einer oralen Aufnahme einen positive Befund für den Hauptmetaboliten von Nandrolon, nämlich Norandrosteron im Rahmen der Dopingkontrolle zu bewirken. weitere Informationen s. A-Z Nahrungsergänzungsmittel/Kontaminationen

Auf der Pressekonferenz des BISP zur Dopinganalytik 2000 am 8.2.2001 in Köln berichtete Dr. Edelhäuser vom Ministerium ländlicher Raum Stuttgart über Untersuchungen von 138 Nahrungsergänzungsstoffen des deutschen und internationalen Marktes, wobei 16 Produkte mit kontaminierten Steroidhormonen analysiert werden konnten (u.a. Creatin- und Carnitinprodukte).

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Spontanbildung von Norandrosteron in "instabilem" bzw. "aktivem" Urin

Bildung von Norandrosteron aus dem Testosteronmetaboliten Androsteron

Im März 2004 wurde von Thieme et al. [1] auf dem Manfred Donike Workshop für Doping Analytik in Köln erstmals die spontane Bildung von Norandrosteron im Urin aus dem Hauptmetaboliten des Testosterons, dem Androsteron, aufgezeigt. Diese Umwandlung findet nur selten in Urinproben statt. Die Ursache hiefür ist noch nicht bekannt. Es wird eine 19-Demethylierung durch bisher unbekannte Mikroorganismen angenommen (Abb.7). Thieme et al. [1] berichteten aber nur von " spontan " gebildetem Norandrosteronwerten unterhalb des Grenzwertes von 2 ng/ml Urin.


Abb. 7 Metabolismus von Testosteron und Nortestosteron (Nandrolon) - Darstellung der Hauptmetaboliten und seltene Bildung von Norandrosteron und Noretiocholanolon im Urin durch 19-Demethylierung

Erstmals im September 2004 konnte das Institut für Biochemie der Deutschen Sporthochschule Köln in einer Wettkampfkontrollprobe einen Urinbefund von 5,2 ng Norandrosteron pro ml Urin auf einen "aktiven Urin" zurückführen [2]. Weitere Untersuchungen anhand der Isotopenverhältnis-Massenspektrometrie zeigten, dass das Norandrosteron in dieser Urinprobe in seiner Isotopie mit den Werten von Androsteron (Metabolit von Testosteron) übereinstimmte und somit auf eine endogene Quelle zurückgeführt werden konnte und nicht von außen (exogen) zwecks Doping durch die Anwendung von Nandrolon oder eines seiner verbotenen Prohormone zu Stande kam [2]. Diese Ergebnisse veranlasste die Welt-Anti-Doping-Agentur zu der am 30.5.2005 publizierten Maßnahme. > Info WADA

Weitere Informationen zu dem Phänomen des "aktiven Urins":

Wie kann ein "aktiver Urin" ermittelt werden? (Analytik)
Eine mit Norandrosteron verdächtige Urinprobe wird mit deuteriertem Androsteron und/oder Etiocholanolon versetzt und für über 10h bei 37°C inkubiert. Kommt es dabei zur Bildung von deuteriertem Norandrosteron bzw. Noretiocholanolon (Abb.8), so ist der Urin "aktiv", und der Befund wird nicht als Dopingverstoß bewertet. Bei dieser Umwandlung entsteht in der Regel prozentual mehr Noretiocholanolon aus Etiocholanolon als Norandrosteron aus Androsteron. Dieses führt dazu, dass das Verhältnis der Testosteronmetaboliten Androsteron (A) zu Etiocholanolon (E) größer ist als das Verhältnis von Norandrosteron (NA) zu Noretiocholanolon (NE). Beispiel bei einer "aktiven Probe": Ist das Verhältnis von A/E gleich 1, dann ist das Verhältnis von NA/NE kleiner als 1 (s.a. Tabelle weiter unten). Nach einer exogenen Zufuhr von Nandrolon bzw. seiner Prohomone ist dieses Verhältnis in der Regel umgekehrt.


Abb.8 Test auf "aktiven Urin" - Umwandlung z.B. von
deuteriertem Androsteron zu deuteriertem Norandrosteron

Was ist über die "Aktivität" bekannt ?
Die wissenschaftliche Datenlage über das obige Phänomen ist "dürftig". Welche möglichen Mikroorganismen eine 19-Demethylierung in Steroiden bewirken können, ist nicht bekannt. Die Bildung von Norandrosteron aus dem Testosteronmetaboliten Androsteron findet nur in einer Größenordnung von maximal ca. 0,1-0,2% statt. Wieso die Umwandlung zu Norandrosteron nicht größer ist, ist weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Ob diese Umwandlung bereits im menschlichen Organismus oder nur in der abgegebenen Urinprobe stattfindet, ist ebenfalls nicht geklärt.

Bei welchen Proben kann die "Aktivität" Ursache für den Norandrosteronbefund sein?
Bisher wurde dieses seltene Phänomen der spontanen Bildung von Norandrosteron nur in Proben festgestellt, die eine Trübung (Sediment) aufwiesen und eine Urindichte von > 1,020 g/ml hatten. In den "aktiven Proben" ist das Verhältnis von Norandrosteron zu Noretiocholanolon in der Regel kleiner als der Quotient aus Androsteron zu Etiocholanolon, was darauf hinweist, dass Etiocholanolon stärker demethyliert wird als Androsteron. Beispiel: In einer Urinprobe werden folgende Konzentrationen bestimmt: Androsteron 2000 ng/ml und Etiocholanolon 2000 ng/ml, der Quotent A/E beträgt 1,0; Norandrosteron 2,4 ng/ml und Noretiocholanolon 3,6 ng/ml, der Quotient NA/NE beträgt 0,67.

Andro-
steron

ng/ml

Etiocho-
lanolon
ng/ml
Quotient A/E
Norandro-
steron
ng/ml
Noretiocho-
lanolon
ng/ml
Quotient
NA/NE
"Aktivität"
Probe 1
3191
1136
2,8
3,2
1,7
1,65
ja
Probe 2
3010
1650
1,8
3,4
0,5
6,8
nein

Beispiel einer "aktiven" (Probe 1) und einer inaktiven (Probe 2) Probe

Wie kann mit der Isotopenverhältnis-Massenspektrometrie (IRMS) eine endogene Quelle von Norandrosteron nachgewiesen werden, bzw. eine exogene Zufuhr von Nandrolon und/oder seiner Prohormone ausgeschlossen werden ?
Mit der Isotopenverhältnis-Massenspektrometrie wird das Verhältnis des Kohlenstoffisotops 13C zu dem Kohlenstoffisotop 12C bestimmt (s.a. Analytik). Dieses Verhältnis wird relativ zu einer Referenzsubstanz in promill angegeben. Isotopenwerte von Steroiden im menschlichen Organismus liegen zwischen -18 und -25 promill entsprechend der Ernährungslage eines Athleten. Ernährung auf Maisbasis, einer C-4 Pflanze, bedingt Werte um -16 bis -21 promill, während Ernährungen auf der Grundlage von C-3 Pflanzen, wie z.B. Weizen (üblich in Europa), schwerere Werte um -21 bis -25 promill liefern. Die Bestimmung kann anhand der in den Urin ausgeschiedenen Steroidhormone erfolgen. Die auf dem Markt befindlichen Steroidhormone, die zu Dopingzwecken verfügbar sind, besitzen Isotopenwerte zwischen -27 und -31 promill, sind also deutlich leichter als die Steroide im menschlichen Organismus.
Wird in einem "aktiven" Urin Norandrosteron aus Androsteron, dem Hauptmetaboliten von Testosteron, gebildet, so hat Norandrosteron einen vergleichbaren Isotopenwert zu Androsteron. Unterscheidet sich der Isotopenwert des Norandrosterons von Androsteron (Differenz > 3 promill), so kann von einer exogenen Quelle für den Norandrosteronbefund ausgegangen werden.

Beispiele in der unteren Tabelle: Probe B stellt einen positven Befund für Norandrosteron dar, da der Isotopenwert von Norandrosteron um 5,5 promill vom Wert für Androsteron abweicht. Dagegen ist Probe A negativ, da der Isotopenwert von Norandrosteron vergleichbar zum Isotopenwert von Androsteron ist (die Abweichung von 1,1 promill liegt im Rahmen der physiologischen Varianz und der Unsicherheit des Messverfahrens).

Androsteron
(A) in 0/00

Norandrosteron
(NA) in 0/00

Differenz
A - NA
"Aktivität"
Probe 1
-18,8
-19,9
1,1
ja
Probe 2
-23,0
-28,5
5,5
Nein

Isotopenwerte 13C/12C von Steroiden in promill
Probe 1 zeigt "Aktivität": Umwandlung von Androsteron zu Norandrosteron
Probe 2 zeigt Isotopenwerte für eine exogene Quelle von Norandrosteron

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Literatur
[1] D. Thieme, P. Anielski, J. Grosse, P. Hemmersbach, H. Lund and C. Rautenberg, Kinetic of in-situ demethylation of endogenous steroids in urine samples, in: W. Schänzer, H. Geyer, A. Gotzmann, U. Mareck (eds.) Recent advances in doping analysis (12). Sport und Buch Strauß, Köln (2004) 177-188
[2] Hebestreit, M., Flenker, U., Fußhöller, Geyer, H., Güntner, U., Mareck, U., Schänzer, W.: Determination of the origin of urinary norandrosterone traces by GC/C/IRMS. Recent advances in doping analysis (13), accepted for publication

Institut für Biochemie der Deutschen Sporthochschule Köln, letzes Update15.6.2005, Webseite des Instituts für Biochemie der DSHS Köln www.dopinginfo.de